Sonderforschungsbereich 380

"Asymmetrische Synthesen
mit chemischen und
biologischen Methoden"




Wissenschaftliche Entwicklung
des Sonderforschungsbereichs

Inhalt:

1) Allgemeine Aspekte

2) Projektbereich A: Stöchiometrische Asymmetrische Synthese

3) Projektbereich B: Katalytische Asymmetrische Synthesen - Chemische Methoden (B1)

4) Projektbereich B: Katalytische Asymmetrische Synthesen - Biologische Methoden (B2)

5) Projektbereich C: Reaktionstechnik in der Asymmetrischen Synthese


Allgemeine Aspekte

Die molekulare Asymmetrie und damit das Auftreten von Enantiomerie ist auf der molekularen Ebene für alle lebenden Organismen von essentieller Bedeutung. Das zugrundeliegen Phänomen der Chiralität erweist sich daher für alle Bereiche der modernen Natur- und Biowissenschaften, wie z. B. Chemie, Biologie, Pharmazie, Medizin, Biotechnologie sowie angrenzende Forschungsgebiete, wie die Material- und Polymerwissenschaften, als besonders wichtig. Von den drei grundlegenden Möglichkeiten zur Darstellung enantiomerenreiner Verbindungen, der Racematspaltung, der Verwendung chiraler Synthesebausteine aus der Natur und der Asymmetrische Synthese, ist letztere das eleganteste und natürlichste Verfahren. Wenn man sich vor Augen hält, daß noch 1965 der Begriff "Asymmetrische Synthese" mehr mit einer mechanistischen Kuriosität verknüpft wurde, als daß man an praktikable Synthesen glaubte, wird die rasante Entwicklung der letzten 30 Jahre deutlich. Dies zeigt sich heute in einer immer stärker werdenden Durchdringung der Primärliteratur sowie einer zunehmenden Zahl an internationalen Konferenzen. Übersichtsartikeln, Monographien, ja ganzen neuen Zeitschriften ("Tetrahedron: Asymmetry", "Chirality", "Enantiomer") ausschließlich zu diesem Thema, bis hin zur Behandlung in der Tagespresse.

Insbesondere die in der Vergangenheit zu wenig beachtete Tatsache, daß die biologische Aktivität der beiden Enantiomeren von Wirkstoffen in aller Regel verschieden ist und das falsche Enantiomer zumindest zum isomeren Balast wird, wenn nicht sogar unerwünschte Effekte zeigt, macht die Verwendung von enantiomerenreinen Verbindungen zu einer conditio sine qua non für die meisten der oben genannten Wissenschaftsbereiche. Obwohl die amerikanische Food & Drug Administration (FDA) kürzlich in ihren Richtlinien für die Vermarktung von chiralen Arzneimitteln es den Firmen offen gelassen hat, reine Enantiomere oder racemische Gemische anzubieten, haben sich praktisch alle großen Industriefirmen der Wirkstoffbranche dafür entschieden, enantiomerenreine Verbindungen zu produzieren. Die große Relevanz der Asymmetrischen Synthese für die künftige Grundlagenforschung insbesondere im Bereich der Arznei- und Pflanzenschutzmittel, der Geschmacks- und Riechstoffe, Pheromone etc. und damit der Volkswirtschaft ist evident.

Vor diesem Hintergrund fördert die Deutsche Forschungsgemeinschaft seit 1994 den Sonderforschunsgbereich 380 ,,Asymmetrische Synthesen mit chemischen und biologischen Methoden". Die Bedeutung eines solchen Forschungschwerpunktes wird durch den verstärkten Trend einer gezielten staatlichen Förderung des Gebiets der Asymmetrischen Synthese und generell der Herstellung enantiopurer Verbindungen unterstrichen. So wird die Förderung von Forschergruppen in Japan auf noch höherem Niveau weiter fortgesetzt, wie auch das Förderprogramm des Schweizer Nationalfonds "Synthese und Eigenschaften chiraler molekularer Systeme". Hinzu gekommen ist die gezielte Unterstützung von Feinchemikalien-Firmen im Bereich der "Chirotechnologie" durch die britische Regierung über das Department of Trade and Industry (DIT). Die schlagkräftigen amerikanischen Zentren Scripps Research Institute, La Jolla und Harvard University, Cambridge haben sich durch eine gezielte Berufungspolitik weiter verstärkt.

Gemeinsames Ziel der am Sonderforschungsbereich "Asymmetrische Synthesen mit chemischen und biologischen Methoden" beteiligten Wissenschaftler aus 13 Arbeitskreisen der RWTH Aachen, des Forschungszentrums Jülich und der Universität Düsseldorf ist die Entwicklung neuer effizienter Methoden und praktikabler Verfahren der Asymmetrischen Synthese und deren Einsatz zur enantioselektiven Darstellung von Synthesebausteinen, Feinchemikalien sowie Natur- und Wirkstoffen. Durch interdisziplinäre Kooperation der Bereiche der klassischen Organischen und Anorganischen Chemie sowie der Technischen Chemie (chemische Methoden) und der verschiedenen Bereiche der Bio- und Enzymtechnologie (biologische Methoden) unterstützt durch Theorie und Reaktionstechnik soll diese gemeinsame Ziel angegangen werden. Neben enantioselektiven Reduktionen (C-H-Knüpfungen) stehen hierbei die synthetisch wertvollen C-C-Verknüpfungen und die C-Heteroatom-Verknüpfungen im Mittelpunkt der Forschungsarbeiten. Da sowohl chirale Auxiliare (stöchiometische Varianten), als auch neue Chemie- und Biologiekatalysatoren ("Chemzyme, Synzyme", katalytische Varianten) untersucht werden, ergibt sich eine sinnvolle Einteilung in vier Projektbereiche "Stöchiometrische Asymmetrische Synthesen" (A) und " Katalytische Asymmetrische Synthesen" und zwar mit chemischen (B1) und biologischen Methoden (B2), sowie den Projektbereich "Reaktionstechnik in der Asymmetrischen Synthese" (C).

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Projektbereich A: Stöchiometrische Asymmetrische Synthese

Die stöchiometrischen Verfahren der asymmetrischen Synthese, bei denen äquimolare Mengen von chiralen Hilfsstoffen zum Einsatz kommen, sind naturgemäß am weitesten entwickelt worden. Der Vorteil dieser Vorgehensweise liegt in der großen Anwendungsbreite und Flexibilität bezüglich der Substrat- und Produktpalette. Eine Reihe von neuen Methoden der diastereo- und enantioselektiven C-C- und C-Heteroatom Verknüpfung werden untersucht, wobei chirale Hydrazone, Alpha-Silylketone, Aminonitrile, Alkohole, Sulfonamide, Sulfoximine und Metall-pi-Komplexe zum Einsatz kommen. In weiteren Arbeiten werden neue chirale metallorganische Komplexe synthetisiert und ihre Koordiantionschemie untersucht. In Erweiterung der Anwendungsbreite der aus der stöchiometrischen Asymmetrischen Synthese erhaltenen Zielmoleküle sind diese gleichzeitig Ausgangsverbindungen für die katalytischen Arbeiten im Projektbereich B1, nämlich als Vorläufer für neue Übergangsmetall-Katalysatoren zum Einsatz in der homogenen und heterogenen Katalyse. In einem zielorientierten Teilprojekt werden desweiteren neue asymmetrische Synthesen von Natur- und Wirkstoffen entwickelt.

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Projektbereich B: Katalytische Asymmetrische Synthesen - Chemische Methoden (B1)

Die katalytischen Varianten der asymmetrischen Synthese bieten den Vorteil, daß prinzipiell mit einer kleinen Menge an Chiralitätsinformation eine große Menge an optisch aktivem Produkt herstellbar ist. Seit der L-DOPA-Synthese der Firma Monsanto zu Beginn der Siebziger Jahre durch asymmetrische Hydrierung und spätestens seit den jüngsten "highlights", wie der Sharpless- und Jacobsen/Katzuki-Epoxidierung (Bishydroxylierung, Aminohydroxylierung) oder der enantioselektiven Isomerisierung nach Noyori et al. hat das Interesse der Industrie sprunghaft zugenommen. An breit einsetzbaren Verfahren, insbesondere unter C-C-Verknüpfung, mangelt es weiterhin, als auch an einem tieferen Verständnis der Wirkungsweise von chiralen Chemiekatalysatoren.

Ziel ist daher die Entwicklung von neuen Übergangsmetall-Katalysatoren für die entantioselektive Homogen- und Heterogen-Katalyse. Zum einen werden asymmetrische katalytische C-C-Verknüpfungen unter Codimerisierung und Hydrocyanierung von Olefinen sowie der Telomerisation von 1,3-Dienen bearbeitet, zum anderen ist die Imobilisierung chiraler Homogenkatalysatoren in Membranreaktoren Ziel enger Kooperationen. Im Bereich der asymmetrischen Heterogenkatalyse wird die Immobiliserung chiraler Liganden an mesoporösen Materialien im Rahmen des "ship in the bottle-Konzepts" untersucht. Ein weiteres Forschungsziel ist die Entwicklung neuer enantiomerenreiner Sulfoximin- und Cyclopentadienyl / Phosphaniminato-Komplexe und deren Evaluierung bezüglich der Anwendbarkeit in der asymmetrischen Katalyse mit dem Ziel der enantioselektiven C-C-Verknüpfung.

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Projektbereich B: Katalytische Asymmetrische Synthesen - Biologische Methoden (B2)

Das methodische Arsenal des Synthesechemikers ist in den letzten 15 Jahren durch den erfolgreichen Einsatz von Enzymen und chemoenzymatischen Konzepten wesentlich erweitert worden. Von Vorteil sind hierbei die milden Reaktionsbedingungen, die oft praktisch vollständigen asymmetrischen Induktionen und die Vermeidung von umständlichen Schutzgruppen-Techniken. Viele präparative und reaktionstechnische Probleme sind jedoch weiterhin ungelöst und können nur durch interdisziplinäre Kooperation von Chemikern, Enzymologen und Reaktionstechnikern gelöst werden.

Die Isolierung, Charakterisierung und der Einsatz von bakteriellen und pflanzlichen Enzymen in der asymmetrischen Synthese, die gerichtete Mutagenese zur Erzeugung von Enzymvarianten mit veränderter Substratspezifität und die Synthese modifizierter Enzyme unter Berücksichtigung der Verwendung in organischen Lösungsmittteln sowie im Membranreaktor (batch-Verfahren oder kontinuierulicher Prozess) sind weiterhin Ziele, die im Projektbereich B2 verfolgt werden.

Schwerpunktmäßig stehen die bakteriellen Enzyme Transketolase und Transaldolase, die für die asymmetrische C-C-Verknüpfungen eingesetzt werden, im Mittelpunkt der Untersuchungen eines der Teilprojekte, wobei eine ortsgerichtete Mutagenese das bisher mögliche Substratspektrum der Biokatalysatoren gezielt erweitern soll. In einem weiteren Teilprojekt wird die Anwendbarkeit von Oxynitrilasen aus Hirse und Alpha-Ketosäuredecarboxylasen mit dem Ziel der biokatalysierten C-C-Verknüpfung untersucht.

Neben den oben erwähnten C-C-bindungsknüpfenden Enzymen werden in weiteren Untersuchungen Oxidoreductasen zur efficienten asymmetrischen Synthese von Alkoholen, Hydroxyestern und Hydroxysäuren im g-Maßstab eingesetzt.

Ein alternativer Zugang wird über die asymmetrische Acylierung synthetisch wichtiger racemischer Alkohole und prochiraler Diole in homogenen organischen Medien mit Hilfe der Polyethylenglykolmonomethylether-modifizierten Schweineleber-Esterase verfolgt. Die Variation des amphiphilen Polymers verspricht eine Erhöhung der Aktivität des zur Verfügung stehenden Biokatalysators. Neben diesem Forschungsziel befasst sich ein weiteres Unterprojekt mit der Glykosidsynthese mit Glykosidasen in Wasser in Gegenwart von Polyethylenglykol.

Abschließend zielt ein anderes Teilprojekt im Projektbereich B2 auf die Katalysator- und Verfahrensentwicklung für enzymatisch katalysierte asymmetrische C-C-Verknüpfungen, wobei schwerpunktmäßig die chemoenzymatische Synthese von Gangliosid-Mimetika, Studien an DHAP-Lyasen und Isomerasen, asymmetrische Synthesen mit der Transketolase aus E. coli zur Evaluierung von nativer versus mutierter Transketolase im Hinblick auf die Substrattoleranz, Enantio- und Diastereoselektivität und Untersuchungen zu Pyruvat-Lyasen (KDPG-Aldolasen aus Zymomonas mobilis) untersucht werden.

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Projektbereich C: Reaktionstechnik in der Asymmetrischen Synthese

Der Bereich der Reaktionstechnik wechselwirkt mit praktisch allen SFB-Partnern, wobei die Immobilisierung von Chemie- und Biokatalysatoren und deren Einsatz im Membran-Reaktor zur kontinuierlichen Reaktionsführung im Mittelpunkt stehen. Neben der Reduktion von Carbonylverbindungen mit Alkoholdehydrogenasen werden insbesondere enantioselektive C-C-Verknüpfungen mit Transketolase und Transaldolase sowie mit chiralen Homogenkatalysatoren bearbeitet.

Die Anbindung chiraler Homogenkatalysatoren an lösliche Polymere ("Synzyme") ermöglicht deren Rückhaltung und damit Abtrennung aus homogener (Reaktions-)Lösung mittels Ultra- und Nanofiltration. Ein solcher Katalysator kann in einem Membranreaktor zur kontinuierlichen asymmetrischen Synthese eingesetzt werden. Durch diese kontinuierliche Anwendung können die Zyklenzahlen chiraler Katalysatoren erheblich gesteigert werden, wobei im Gegensatz zur Anbindung an unlösliche Träger diese Methode weiterhin den Vorteil hat, daß die Aktivität und Selektivität des Katalysators kaum verändert wird. Die Leistungsfähigkeit dieses Konzeptes konnte bereits in Untersuchungen am Beispiel der enantioselektiven Addition von Diethylzink an Aldehyde eindrucksvoll demonstriert werden (ee = 94 %, Erhöhung der maximalen Zyklenzahl des Katalysators um den Faktor 30 gegenüber Batch-Experimenten, Raum-Zeit-Ausbeuten von 290 g / Liter und Tag).

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Last modified: 14.01.2002 (WB)

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